实时焦点：临床结果挫伤再鼎医药

经济观察网 记者 黄一帆 一位再鼎医药（9688.HK）内部人士告诉记者，在近两天中，公司一直在回复媒体关于LUNAR研究的各种问题。

尽管距离报告发布已经过去数日，但市场关注度仍然不减。

(资料图片)

再鼎医药和Novocure公司在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次公布了上述研究的积极结果。这项名为LUNAR的三期临床研究主要是为评估肿瘤电场治疗TTFields联合标准治疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。

早在2011年，FDA就已批准Novocure的电场疗法用于复发的胶质母细胞瘤。因此，LUNAR研究将作为TTFields冲击肺癌领域的关键战役。

而从公布的三期临床结果来看，LUNAR研究达到了其主要终点，当TTFields联合标准治疗中位总生存期(OS)有显著统计学意义和临床意义的3个月改善。

根据再鼎医药方面的说法，Novocure已递交LUNAR临床研究结果，发表在高级别同行审阅的医学期刊上。LUNAR临床研究数据有望作为2023年下半年向美国食品药品监督管理局(FDA) 提交上市前批准(PMA)的基础。

而对于2018年引进该疗法大中华区权益的再鼎医药来说，上述LUNAR研究的积极结果也将直接决定国内的此项产品的收益。再鼎医药方面表示，公司为LUNAR研究的中国部分做出了贡献，计划在Novocure向FDA递交后，向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市许可申请 (MAA)。

从目前来看，市场对于上述临床试验结果并不买单。在消息发布后，NovoCure股价当天大跌43.04%，再鼎医药港股日跌16.39%。而截至6月16日，NovoCure股价仍在下探，而再鼎医药股价虽然企稳，但距离6月5日收盘价已跌去17.47%。

“基于其临床设计瑕疵以及部分结果，市场担忧该产品是否将会获得FDA通过。”一位创新药企负责人告诉记者。不过，再鼎医药方面人士告诉记者，目前NovoCure对外释放出的态度较为积极。按照原计划，“在7月份，NovoCure会和FDA做会前的咨询会，之后会有反馈。”

期待

LUNAR研究的主角，肿瘤电场治疗TTFields，其所依托的肿瘤治疗电场是一种全新的肿瘤治疗技术。

根据公开资料的说法，具有独特的频率范围（100～500 kHz），使电场能够穿透癌细胞膜，干扰肿瘤细胞有丝分裂，使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，可以通过调整电场频率特异性地靶向不同肿瘤细胞，不影响大部分健康细胞。

而目前，基于该技术，全球获批用于肿瘤治疗的“装备”，仅有Optune。该设备由Novocure研发，最早于2011年04月获FDA批准，用于复发胶质母细胞瘤的治疗，2015年10月，进一步被FDA批准用于新诊断胶质母细胞瘤的治疗。

Novocure的执行主席Bill Doyle曾在2018年一次公开演讲中表示，化学疗法不是治疗疾病的唯一方法。“事实上，我们可以运用电场疗法来对抗人类疾病。”

也是在当年，再鼎医药从Novocure获得Optune在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）的独家授权许可，为此，再鼎医药将支付1500万美元预付款，7800万美元的开发、监管和商业里程碑付款，及大中华区净销售额10%至中十位数之间的分级特许权使用费。同时，再鼎医药将与Novocure公司合作进行全球范围内其他适应症的开发。

从该产品的销售情况来看，根据2022年再鼎医药财报显示，大中华区销售额4732.1万美元，同比增长21.64%。

这一定程度上与其获批的胶质母细胞瘤患者人群数量所致的市场空间有关。根据2020年Optune在国内获批后公开数据来看，彼时该疗法在全球治疗了超过15000名胶质母细胞瘤患者。

也因此，Novocure在诸多适应症上开展了联合疗法的研究，希望以此拓展其产品的市场空间，包括非小细胞肺癌、胰腺癌、恶性间皮瘤、卵巢癌和肝癌治疗等。

若此番肺癌适应症获批上市，Novocure公司的天花板，将进一步打开。由于患者数量较多，一直以来肿瘤界便有“得肺癌者得天下”的说法。

根据数据显示，2022年中国肺癌新发病例约871000例，死亡病例约767000例。非小细胞肺癌约占肺癌的85%，约70%的非小细胞肺癌在初步诊断时为局部晚期或转移。

因此，市场十分期待基于LUNAR这一三期临床试验出现积极结果。今年1月份，再鼎医药通过官方微信号对外发文称，LUNAR研究达到了主要终点，展示出与单独使用标准疗法相比，总生存期在统计学上有显著且具有临床意义的改善，该研究的完整数据将在未来的医学大会上公布。文章发布后的交易日，即2023年1月6日，再鼎医药当日股价涨幅达31.56%。

失落

对于6月6日，再鼎医药与Novocure发布的三期临床数据，记者询问了多家药企与机构人士，其均不否认，TTFields的三期结果整体是积极的。但当前二级市场的股价反映，或许正是此前预期被引导过高所致。

回顾该研究，据了解，LUNAR研究开始时间为2016年末，用于评估TTFields与ICI或多西他赛（试验组）联合使用与单独使用 ICI或多西他赛（对照组）治疗在含铂治疗期间或之后进展的转移性NSCLC患者的安全性和有效性。

该研究主要终点是接受TTFields联合ICI或多西他赛治疗的患者的总生存期优于单独接受ICI或多西他赛治疗的患者的总生存期。

根据再鼎医药官方文章整理，LUNAR研究主要有四点结论内容。一是，随机接受TTFields联合标准治疗的患者(n=137)的中位OS为13.2个月，而仅接受标准治疗的患者(n=139)为9.9个月。

二是，在免疫检查点抑制剂（ICI）亚组中证明了TTFields对OS产生获益。随机接受TTFields和医生选择的ICI的患者（n=66）的中位OS为18.5个月，而仅接受ICI治疗的患者的中位OS为10.8个月（n=68；HR=0.63；P=0.03)。

三是，随机接受TTFields和多西他赛（n=71）治疗的患者具有积极的生存趋势，中位OS为11.1个月，而单独接受多西他赛治疗的患者（n=71）为8.7个月。

四是，TTFields耐受性良好，没有增加系统毒性，3级（无4级或5级）设备相关不良事件发生率较低。

尽管该试验达到了主要重点，但除此之外，数据显示其PFS没有显著改善。据NovoCure官网报道，接受TTFields疗法联合标准疗法的患者的中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，而单独接受标准疗法的患者为4.1个月，以及客观缓解率和总缓解率（ORR）没有明显改善。

此外，在该试验的亚组分析中，出现了阴性结果，这也使得市场出现一定的质疑之声。

根据再鼎文中的数据，142名患者的标准治疗是化疗药物多西他赛，肿瘤电场治疗（TTFields）联合化疗的中位总生存期是11.1个月；而仅接受多西他赛患者的中位总生存时间是8.7个月。

但实际上，在该试验中，对于SOC为多西他赛化疗组的患者，TTFields联合治疗将mOS从8.7个月延长到11.1个月，但没有达到统计学显著差异。

一位药企研发负责人向记者解释称，“无统计学差异意味着两个组是没有差异的，简单的说，两个组患者经过两种方式的治疗后，达到疗效是一样的。”

对于本次临床试验，亚组出现阴性结果以及未达到次要终点一事，一位创新药企业方面人士告诉记者，“临床终点的问题上，总体OS获益就是金标准，就可以说试验成功，一般不管亚组是不是有的阳性有的阴性，也不管次要终点是否达到。”

换而言之，肿瘤药物有诸多临床替代终点，但唯一的目的是延长患者生存期。“从医学的角度上面来说只要整体是阳性的，亚组是阴性也没有关系，反过来，如果整体是阴性，亚组是阳性，那也不代表这个亚组就是好的。”该人士表示。

无法回避的问题

据了解，除此之外，多位药企人士告诉记者，本次临床试验还存在无法回避的设计问题。

根据公开数据显示，在随机分组的患者中，89%的患者此前接受过一种系统性治疗，31%接受过ICI 治疗（58%的患者随机分配至多西他赛队列，2%的患者随机分配至ICI队列）。

“数据显示，实验中，接受过系统治疗的31%患者接受过PD-1的治疗，这个比例太少，大多数人还只是用过化疗。放在今天，几乎所有患者一线都是PD-1，LUNAR研究就显得不符合实际了。”上述药企研发人士表示。

“NovoCure设计是在2016年，该公司开始去做临床研究的时候，PD-1还只是获批用于二线，所以在一开始的研究设计里，其实PD-1只是二线用药。”再鼎医药方面人士告诉记者，在当时，非小细胞癌治疗领域标准疗法依然是化疗，PD-1直到2年后的2018年才被全面获批作为一线疗法。

据了解，随着PD-1成为一线用药，NovoCure对该次临床进行了修改。“然后在这次修改之后，NovoCure对于已经之前做过PD-L1表达的患者信息进行收集，然后大部分患者应该是美国人。因为美国的一线是适应症批的早，咱们国内其实还有包括它其他国家地区就PD-1一线获批的更晚，所以如果要是一线没有用PD-1的话，他们几乎没有这部分患者的数据。”

而正是由于该次变化，在业内看来，该次实验又出现一大“瑕疵”。

按照再鼎医药的公开说法，“2017年，在进行LUNAR研究期间，多个ICI被批准用于一线NSCLC的治疗，随后公司在在接受ICI治疗的区域收集了PD-L1表达数据。全球151名患者(55%)可评估肿瘤细胞PD-L1阳性细胞比例评分（TPS），并且在队列中非常均衡。”

上述创新药企人士指出，“非常均衡”这一措辞不当。

据了解，上文所谓PD-L1评分，患者在进行评分时越高，意味着肿瘤细胞上PD-L1靶点细胞的数量越多，所以患者更容易被PD-1抑制剂治好。

在公开表述来看，LUNAR研究对于患者PD-L1的评分是试验开始后测的，他们只确认了55%的患者，意味着还有45%的患者PD-L1评分未知，这个比例已经接近一半，“此外，患者的PD-L1水平有可能因为已经接受了免疫检查点抑制剂的治疗而发生改变，”因此，他认为，再鼎关于分布均匀的说法缺乏证据。“大家想知道的是，会不会因为恰好TTfield联合ICI这个队列里患者的PD-L1水平更好，所以疗效更好，那有可能是因为ICI本身的疗效，和肿瘤电场无关。”

再鼎医药方面人士表示，“所以我们其实只能是说从现有收集到的数据里面，凡是有的数据都非常均衡。但对于没有收集评分的这部分患者，我们确实无法回答。但是这次是一个随机对照的试验，也就是所有患者是随机分配到各个试验组的。”该人士表示，只能说该试验是基于真实世界的情况，和真实世界的状况比较相像，因为在临床应用当中，也并不是所有患者在用免疫用药之前会去测评分，其实很多患者都直接盲用。”

而尽管上述临床试验存在诸多缺憾，但接受采访的多位企业人士均表示，该试验结果是积极的，从整体上临床是成功的。

不过，也有市场人士担忧，上述临床试验结果是否将增加其肺癌适应症产品上市的不确定性。

2022年上半年，信达生物PD-1产品信迪利单抗联合疗法治疗非小细胞肺癌在美国寻求上市以失败告终。除了外界熟知的国际多中心临床“不够多”之外， FDA还认为信迪利单抗应接与已批准上市的PD-1做头对头，而不是只跟化疗做对比。有市场分析认为，Novocure此番也将受阻。

根据再鼎医药官微中的说法，Novocure已递交LUNAR临床研究结果，发表在高级别同行审阅的医学期刊上。LUNAR临床研究数据有望作为2023年下半年向美国食品药品监督管理局(FDA) 提交上市前批准(PMA)的基础。再鼎医药为LUNAR研究的中国部分做出了贡献，计划在Novocure向FDA递交后，向国家药品监督管理局（NMPA）提交上市许可申请 (MAA)。

据再鼎方面人士透露，“从目前NovoCure对外释放出的态度，其实NovoCure态度还是比较积极的。除递交FDA外，NovoCure还同步在欧洲推进注册工作。”

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